Gözlemlenen Ters/Yan Etkiler - Abbott Absorb Gt1 Bioresorbable Vascular Scaffold System Handbuch

Everolismus oral yoldan verildiğinde içeren ancak bunlarla sınırlı olmayan bazı ilaçlarla
1,2,3,4,5
veya gıdalarla etkileşime girebilir.
• Everolimus kan konsantrasyonlarını arttırabilecek CYP3A4 / PgP inhibitörler:
° İmmünosüpresan siklosporin
° Antifungal etken maddeler (örneğin; flukonazol, ketokonazol, itrakonazol
ketokonazol)
° Macrolid antibiyotikler (örneğin; klaritromisin, eritromisin)
° Kalsiyum kanal blokerleri (örneğin; verapamil, nikardipin, diltiazem)
° Proteaz inhibitörü (örneğin; nelfinavir, indinavir, amprenavir)
° Diğer maddeler (örneğin; sisaprid, metoklopramid, bromokriptin, simetidin,
danazol)
• Everolimus ilaç konsantrasyonlarını azaltabilecek CYP3A4 indükleyicileri:
° Antibiyotikler (örneğin; rifampin, rifabutin)
° Antikonvülsanlar (örneğin; karbamazepin, fenobarbital, fenitoin)
° Nükleozit olmayan ters transkriptaz inhibitörler (örneğin; efavirenz, nevirapin)
° Glikokortikoidler (örneğin; deksametazon, prednizon, prednizolon)
° HMGCoA redüktaz inhibitörleri (örneğin; simvastatin, lovastatin)
° Diğer (örneğin; St. John's Wort)
Detaylı ilaç etkileşim bilgisi için lütfen son everolismus etiketi
6.8 Hamilelik
Bu ürün (Absorb GT1 BVS Sistemi) ve everolimus gebe veya emziren kadınlarda veya
çocuk sahibi olmak isteyen erkeklerde test edilmemiştir. Gelişen fetüs üzerinde etkileri
çalışılmamıştır. Herhangi bir kontrendikasyon olmamakla birlikte, riskler ve üreme sistemi
üzerine etkileri şu anda bilinmemektedir.
7.0 TERS/yAN ETKİLER
7.1 Gözlemlenen Ters/yan Etkiler
ABSORB klinik çalışmalarında ölüm, kardiyak ölüm, miyokard enfarktüsü (MI) (Q dalgası
olan veya olmayan), hedef lezyon revaskülarizasyonu (TLR) (perkütan koroner girişim [PCI]
veya koroner arter baypası ile), iskele trombozu ve iskemi nedenli Majör Ters/Yan Kardiyak
Etkiler (MACE) (kardiyak ölüm, MI, iskemi nedenli TLR [ID-TLR] kompoziti) şeklindeki temel
klinik sonuçlarla ilişkili ters/yan etkiler 8.0 Absorb BVS Sistemi ile İlgili Klinik Araştırmalar
bölümünde sunulmuştur. Tüm diğer ters/yan etkiler 7.2 Potansiyel Ters Etkiler bölümünde
verilmiştir.
7.2 Potansiyel Ters/yan Etkiler
PCI, tedavi işlemleri ve bir koroner iskelenin doğal koroner arterlerde kullanılmasıyla ilişkili
olabilen ters/yan etkiler arasında verilenlerle sınırlı olmamak üzere şunlar vardır:
• Ani kapanma • Enfeksiyon ve ağrı
• Giriş yeri komplikasyonları • Koroner arterde hasar
• Kontrast madde veya polimer poli • Miyokardiyal iskemi
(L-laktid) (PLLA), polimer poli (D,L-
• Miyokard enfarktüsü
laktid) (PDLLA) maddelerine karşı
• Bulantı ve kusma
alerjik reaksiyon veya aşırı duyarlılık
• Çarpıntı
ve antitromboz ilaçlar veya kontrast
• Perikardiyal efüzyon
maddeye karşı ilaç reaksiyonları
• Perikardit
• Anevrizma
• Periferik iskemi (vasküler hasardan
• Atriyal ve ventriküler dahil aritmiler
dolayı)
• Arter perforasyonu
• Periferik sinir hasarı
• Arter rüptürü
• Pulmoner ödem
• Arteriyovenöz fistül
• Psödoanevrizma
• Transfüzyon gerektirebilen kanama
• Böbrek yetersizliği/yetmezliği
komplikasyonları
• İskele konmuş segmentin restenozu
• Kalp durması
• Şok
• Kardiyak, pulmoner veya renal yetmezlik
• İnme/serebrovasküler olay ve TIA
• Kardiyak tamponad
• Koroner arterin total oklüzyonu
• Koroner arter spazmı
• Stabil olmayan veya stabil anjina
• Koroner veya iskele embolisi
pektoris
• Koroner veya iskele trombozu
• Giriş yeri dahil olmak üzere damar
• Ölüm
onarımı gerektirebilecek vasküler
• Koroner arter diseksiyonu
komplikasyonlar
• Distal emboli (hava, doku veya
• Ventriküler fibrilasyon ve ventriküler
trombotik)
taşikardi içeren ventriküler aritmiler
• Acil veya acil olmayan ameliyat
• Damar diseksiyonu
• Ateş
• Hipotansiyon/hipertansiyon
Günlük 1,5 mg ila 10 mg arasında değişen dozajlarda everolismusun günlük
oral uygulamasına ilişkin ters etkiler Ürün Özelliklerinin Özeti (SPC) ve ilaç
etiketlerinde 1,2,3,4,5 bulunabilir. Aşağıda açıklanan riskler, everolimus etiketlerinin/SPC'lerin
kontrendikasyonlarında, uyarılarında ve önlem bölümlerinde yer alan, öngörülen ters etkileri
içermektedir ve/veya farklı endikasyonlar için oral everolimuslu klinik çalışmalarda ≥%10
oranlarında görülmektedir. Daha detaylı bilgi ve daha az sıklıkta ters etki için ilaç SPClerine ve
etiketlerine bakınız.
1,2,3,4,5
• Karın ağrısı • Hepatik arter trombozu
• Anemi • Hepatik bozukluklar (hepatit ve sarılık
içerir)
• Anjiyoödem
• Everolimus etkin maddesine, diğer
• Arteriyel trombotik etkiler
rapamisin türevlerine aşırı duyarlılık
• Kanama ve koagülopati (Hemolitik
• Hipertansiyon
üremik sendromu, trombotik
trombositopenik purpura ve trombotik • Enfeksiyon (fırsatçı patojenli
mikroanjiyopati içeren) enfeksiyonları içeren bakteri, mantar,
virüs veya protozan. Polyoma virüs
• Kabızlık
bağlantılı böbrek rahatsızlığı (PVAN)
• Öksürük
JC virüs bağlantılı progresif çoklu
• Şeker hastalığı
lekonsefalopati (PML) ölümcül
• İshal
enfeksiyonlar ve sepsis oral everolismus
• Dispne
ile tedavi edilen hastalarda rapor
• Embriyo-fetal toksisite
edilmiştir.)
• Baş ağrısı
• Böbrek arteryel ve venöz trombozu
Certican BK etiket Kasım 2014
1 ®
Afinitor AB yetkilendirme SPC Aralık 2014
2 ®
Votubia AB SPC Eylül 2014
3 ®
Afinitor ABD etiket Aralık 2014
4 ®
Zortress ABD etiket Şubat 2013
5 ®
Bu SPC/etiketlerin son versiyonları için www.MHRA.gov.uk, www.ema.europa.eu, ve
www.fda.gov adreslerine bakınız.
EL2103340 (4/24/15)
Page 77 of 137
RELEASED
• Laboratuar testi değişiklikleri (serum
keratinin, proteinüri, hipokalemi;
hiperglisemi, hiperkolesterolemi ve
hipertrigliseridemi içeren dislipidemi;
ciğer fonksiyon testi anormal; kan
şekerindeki düşüş, lenfositler, nötrofiller
ve pıhtı hücrelerinin değerlendirilmesi)
• Lenfom ve cilt kanseri
• Erkek infertilitesi
• Bulantı
• Nefrotoksisite (siklosporin ile bağlantılı)
• Bulaşıcı olmayan pnömonit (interstitiyal
akciğer hastalığı da dahil)
• Oral ülserasyon
• Ağrı
8.0 ABSORB BVS SISTEMI ILE ILGILI KLINIK ARAşTIRMALAR
Absorb GT1 BVS, Absorb BVS temelinde geliştirilmiştir. 8.0 bölümde belirtilen klinik
araştırmalar Absorb BVS'de gerçekleştirilmiştir.
Absorb GT1 BVS, Absorb BVS ile aynı şekilde, genişleme, omurga malzemesi, iskele
referans alınız.
1, 2, 3 ,4, 5
kaplaması, ilaç yoğunluğu, sürekli iskele işaretleyicileri ve iskele tasarımına sahiptir. Absorb
GT1 BVS'yi Absorb BVS'den ayıran tek özellik iskele yerleştirme sistemidir. Absorb GT1 iskele
yerleştirme sistemi, diğer Abbott Vascular RX stent/iskele sistemleri ve koroner dilatasyon
kateterleri ile aynı çalışma ilkeleri ve materyallerini kullanır.
Absorb GT1 ila Absorb iskelenin doğasının aynı olmasına dayanarak, Absorb GT1 BVS'nin
performansının Absorb BVS ile benzer olacağı tahmin edilebilir. Bu nedenle, bu bölümde
Absorb BVS klinik çalışma verileri özetlenmiştir.
8.1 ABSORB Klinik Çalışması
ABSORB klinik araştırması koroner arterlerde Absorb BVS güvenliğini ve performansını
değerlendirmek için prospektif, tek kollu, açık etiketli, çok merkezli, uluslararası bir klinik
çalışmadır. Çalışma, Avrupa ve Asya Pasifik bölgesinde yaklaşık 4 klinik merkezde 30'a
kadar hasta (Kohort A) ve sonrasında 12 klinik merkezde yaklaşık 101 hasta (Kohort B)
kaydedilecek şekilde tasarlanmıştır.
Uygunluk Kriterleri: En az 18 yaşında olup anjina, miyokard iskemisi veya pozitif bir
fonksiyonel test bulgusu olan hastalar; gebe kalabilecek ama indeks işlemin 7 gün öncesine
kadar gebelik testi negatif olan ve bu klinik araştırmaya katılım sırasında etkili bir şekilde
gebelikten korunan kadın hastalar ve kayıt yaptırmadan önce bilgilendirilmiş olur formu
imzalamış hastalar. Anjiyografik çalışmaya dahil etme kriterleri arasında şunlar vardır:
3,0 mm'lik nominal damar çapı; 3,0 x 18 mm iskele için görsel tahminle ≤14 mm'ye
uzatılan ≤8 mm lezyon uzunluğu; ≥%50 ve <%100 % çap stenozu (%ÇS); ≥1 TIMI akışı.
Temel anjiyografik dışarıda bırakma kriterleri arasında şunlar vardır: aorto-ostial konum; sol
ana konum LAD veya LCX çıkışının 2 mm dahilinde; lezyona proksimal veya lezyonda aşırı
kıvrımlılık; aşırı angülasyon (≥90°); belirgin kalsifikasyon; önceki girişimden restenotik;
trombus içeren hedef damar; hedef damar veya yan dalda klinik olarak önemli başka
lezyonlar.
Tedavi Stratejisi: Hedef lezyonun ön dilatasyonu zorunluydu. Absorb BVS'nin planlanan üst
üste binmesine izin verilmedi. Herhangi bir kurtarmanın uygun uzunlukta XIENCE V stent veya
bu mevcut değilse bir CYPHER
gerekiyordu; Absorb BVS ile kurtarmaya izin verilmedi. Postdilatasyon cerrahın inisiyatifine
göre yapıldı, ancak sadece iskele sınırları içine sığacak büyüklükteki balonlar kullanıldı.
Antitromboz Rejimi: Kronik antitromboz tedavisi almayan hastaların mümkünse indeks
işleminden 6 - 72 saat öncesinde, ancak işlemden en fazla 1 saat sonra olacak şekilde
klopidogrel bisulfat ≥300 mg ve aspirin ≥300 mg yükleme dozu alması gerekliydi.
Tüm hastaların klinik merkezde bakım standardına göre iskele implantasyonu sırasında
antikoagülasyon ve diğer tedavileri alması gerekliydi. Tüm hastaların en az 6 ay boyunca
günde 75 mg klopidogrel bisülfat ve klinik inceleme boyunca (5 yıl) günde ≥75 mg aspirin
almaya devam etmesi gerekliydi. Klopidogrel bisülfata karşı hassasiyet gelişen hastalar
standart hastane uygulamasıyla uyumlu bir dozda tiklopidin hidroklorüre geçirilecekti.
8.2 ABSORB Kohort A
8.2.1 Metodoloji ve Mevcut Durum
Avrupa ve Yeni Zelanda'daki dört klinik merkezde 7 Mart 2006 ile 18 Temmuz 2006 arasında
toplam 30 hasta Kohort A'ya kaydedildi.
Tek de novo doğal koroner arter lezyonu olan Absorb Kohort A BVS hastalara ABSORB
Kohort A Çalışması implante edildi. Kaydetmeye 3,0 x 12 mm büyüklükle başlandı.
3,0 x 18 mm büyüklük daha sonra çıktı ve Kohort A'da sadece iki hastada kullanıldı.
30, 180, 270 gün, 1 yıl, 18 ay, 2 yıl ve 3 yıl, 4 yıl ve 5 yıl sonra klinik takip ve 180 gün ve
2 yıl için anjiyografi, IVUS, IVUS-VH, palpografi ve OCT verileri şu anda mevcuttur. 18 ayda
MSCT verileri ve 2 yılda koroner vazomotor test verileri de mevcuttur. 5 yıllık takip son
ziyaretten itibaren ABSORB Kohort A için daha fazla klinik gözlem gerçekleştirilmeyecektir.
8.2.2 5 Yılda Klinik Sonuç
5 yılda iskemi nedenli MACE (kardiyak ölüm, MI veya ID-TLR kompozit son noktası olarak
tanımlanır) oranı %3,4'tü (Tablo 4). Sadece bir Q dalgalı olmayan MI (tepe troponin
2,21 μg/L) elektrografik iskemi bulgusu olmadan tek istirahatta anjina episodu geçirmiş bir
hastada 46 gün önce yerleştirilmiş bir Absorb BVS ile akışı sınırlamayan bir stenozun (QCA
çapı stenozu %42) tedavisiyle ilişkili olarak görüldü. Güvenlikle ilgili düşünülen bir durum
nedeniyle polimerik iskele ilaç salınımlı bir metalik stentle kaplandı. 6 ay ile 5 yıl arasında yeni
MACE kaydedilmedi. Protokole veya Akademik Araştırma Konsorsiyumu (ARC) tanımlarına
göre iskele trombozu vakası oluşmadı.
Hiyerarşik 6 Ay
Değerler (N = 30)
Kardiyak
0
Ölüm, %
MI, % (n) 3,3 (1)*
Q Dalgalı MI 0
Q Dalgalı
Olmayan 3,3 (1)*
MI
İskemi Nedenli
0
TLR, %
PCI'ya göre 0
CABG'ye
0
göre
• Pankreatit
• Perikardiyal efüzyon
• Periferal ödem
• Pleural efüzyon
• Pnömoni
• Pireksi
• Döküntü
• Renal yetmezlik
• Üst solunum yolu enfeksiyonu
• İdrar yolu enfeksiyonu
• Venöz tromboemboli
• Kusma
• Yara iyileşme komplikasyonları (yara
enfeksiyonları ve lenfosel dahil)
sirolimus salınımlı stentin üst üste binmesiyle yapılması
®
Tablo 4: 5 yılda Klinik Sonuç
12 Ay 2 yıl 3 yıl 4 yıl 5 yıl
(N = 29) † (N = 29) † (N = 29) † (N = 29) † (N = 29)
0 0 0 0 0
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0 0
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 0
Printed on : 04/29/2015
Hiyerarşik 6 Ay 12 Ay 2 yıl
Değerler (N = 30) (N = 29) (N = 29)
†
İskemi
nedenli MACE,
(kardiyak ölüm,
3,3 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
MI veya iskemi
nedenli TLR),
% (n)
İskele
0 0 0
trombozu, %
Notlar:
• Takip verileri olmadan ve aşağıdaki durumların herhangi birini yaşamamış hastalar paydanın
dışında tutulmuştur: Ölüm, MI, herhangi bir revaskülarizasyonu (TLR, TVR, NTVR).
†
Bir hasta 6 ay sonra çalışmadan resmi olarak çıkarılmıştır.
* Bu hasta aynı zamanda TLR olarak vasıflandırılmayan ID-TLR (DS (çap stenozu) = %42)
ve ardından işlem sonrası Q olmayan MI olarak vasıflandırılan troponin artışına maruz kaldı
ve işlemden 888 gün sonra Hodgkin hastalığı nedeniyle öldü.
8.2.3 180 Gün ve 2 Yılda Anjiyografi, IVUS ve OCT Sonuçları
QCA sonuçları başlangıç, işlem sonrası, 180 gün ve 2 yılda toplandı. 180 gün verileri
muhtemelen biyoaktif yeniden şekillenme veya mekanik geç kontraksiyon nedeniyle oluşan
0,43 ± 0,37 mm değerinde kabul edilebilir bir iskele içi geç kayıp gösterdi. 180 günden
2 yıla kadar iskele içi geç kayıp değişikliği çok düşüktü (0,48 ± 0,28 mm).
180 günde gri ölçekli intravasküler ultrason (IVUS) analizi ortalama lümen alanında önemli
bir azalma gösterdi (işlemden sonra 6,04 ± 1,12 mm
p<0,001). Damar alanı başlangıç ile 180 gün takip arasında sabit kalmıştır
(13,49 ± 3,74 mm ve 13,79 ± 3,84 mm ) ve böylece önemli genişletici veya daraltıcı
2 2
yeniden şekillendirme bulunmadığını gösterdi. 2 yılda gri ölçekli IVUS tarafından sağlanan
temel gözlem 6 ay ile 2 yıl arasında minimum lümen alanı ve ortalama lümen alanı/hacmi
artışı ve plak alanı/hacmindeki önemli azalmaydı.
180 günlük OCT grubu (N = 13) görsel değerlendirme için toplam 671 görünür destek
sağladı ve değerlendirilen desteklerin %93'ünün damar duvarına iyi yerleşim gösterdiğini ve
desteklerin %99'unun dokuyla kaplı olduğunu gösterdi. Seri OCT grubunda (N = 7) işlem
sonrasında, 180 günde ve 2 yılda seri veriler mevcuttu (tedavi etme amaçlı popülasyon).
Görünür destek sayısı başlangıçta 403'ten 180 günde 368 ve 2 yıl takipte 264'e azaldı (iki
yıl boyunca %34,5 azalma) ve tümü iyi kaplı olup damar duvarına iyi yerleşim gösteriyordu.
Eksplantasyon öncesi OCT ile eksplantasyon sonrası histolojiyi doğrudan karşılaştıran
preklinik analiz OCT'de görünür özellikler (görünür destekler) ve damarda polilaktid polimer
varlığı veya yokluğu arasında korelasyon olmadığına işaret etmektedir. Bu nedenle görsel OCT
özellikleri (görünür destekler) her zaman rezorpsiyon bulunmadığını göstermezken OCT ile
görünür destek bulunmaması rezorpsiyonu doğrular. Lümen şekli tüm vakalarda düzgün ve iyi
sınırlı kenarlara sahip olmuş ve intralüminal doku gözlenmemiştir. Önemli olarak minimum ve
ortalama lümen alanı işlem sonrası ile 180 gün arasında önemli ölçüde azalmış ama 180 gün
ile 2 yıl arasında sayısal olarak artmıştır.
8.2.4 2 Yılda Vazomotor Fonksiyon Sonuçları
2 yılda tedavi edilen (iskele konan) segmentlere proksimal ve distal ve segment içindeki
vazomotor fonksiyon yerel uygulamaya göre endotelden bağımsız vazokonstriktif
metilergonovin maleat (Meterjin, Novartis, Basel, İsviçre) veya endotele bağımlı vazoaktif ajan
asetilkolin (Ovisot, Daiichi-Sankyo, Tokyo, Japonya) ile değerlendirildi.
Meterjin grubunda (N = 7) proksimal ve iskeleli segmentlerde önemli vazokonstriksiyon
gözlendi (şekil 1). Asetilkolin grubunda (N = 9) damar boyutundaki genel değişiklik
istatistiksel olarak önemli değildi ve beş hastada vazodilatasyon görüldü. Nitratlar 2 yılda
başlangıç (asetilkolin öncesi) başlangıç noktasına göre iskele konmuş ve distal segmentlerde
belirgin vazodilatasyona neden oldu. Bu sonuçlar Absorb Kohort A BVS rezorbe olduğunda
tedavi edilen segmentlerde vazomotor fonksiyonun tekrar oluştuğunu düşündürdü. Vasküler
yanıtlar hakkında daha fazla veri, devam eden klinik çalışmalardan alınacaktır.
Sürekli değişkenler için farklı zaman noktaları arasında Wilcoxon işaretli sıra testiyle
eşleştirilmiş karşılaştırmalar yapıldı.
şekil 1: Proksimal, İskeleli ve Distal Segmentlerde Asetilkolin
ve Meterjin Testlerinin Sonuçları
†
8.2.5 Tartışma
Bu prospektif, tek gruplu, açık etiketli çalışmada Absorb BVS implantasyondan sonraki ilk
30 gün sonrasında akut başarı ve güvenlik gösterdi: %100 işlem başarısı; %94 cihaz başarısı;
ve işlem sonrası anjiyografi ve IVUS analizlerinde görüldüğü şekilde hedef lezyonun başarılı
revaskülarizasyonu. Mükemmel klinik güvenlik 5 yıl boyunca kardiyak ölüm olmaması,
kaydedilmiş ID-TLR veya iskele trombozu olmaması ve 5 yıla kadar sadece tek Q dalgalı
olmayan MI ile devam etti. Tiyenopiridin ilaçlarının kesilmesine rağmen iskele trombozu
olmadı ve 5 yıla kadar ek iskemi nedenli hedef lezyon restenozu saptanmadı.
Çok sayıda görüntüleme modalitesinin kullanılması birkaç önemli bulgu verdi. 180 günde
0,43 mm değerinde kabul edilebilir bir anjiyografik iskele içi geç kayıp görüldü; bu değer daha
önce 6 ayda XIENCE V ile gözlenenden yüksekti (SPIRIT FIRST) ve muhtemelen biyoaktif
yeniden şekillenme veya mekanik geç kontraksiyon nedeniyleydi. IVUS sonuçları düşük iskele
3 yıl 4 yıl 5 yıl
(N = 29) (N = 29) (N = 29)
† † † †
3,4 (1)* 3,4 (1)* 3,4 (1)*
0 0 0
ve 180 günde 5,19 ± 1,33 mm ,
2 2