Abbott Absorb GT1 Bioresorbable Vascular Scaffold System Handbuch Seite 100

В группе, принимающей метергин (n=7), наблюдалась значительная вазоконстрикция
в проксимальном сегменте и сегменте с установленным каркасом (Рисунок 1). В
группе, принимающей ацетилхолин (n=9), несмотря на то, что общее изменение
размера сосуда не было статистически значимым, у пяти пациентов наблюдалась
вазодилатация. По прошествии 2 лет нитраты индуцировали существенную
вазодилатацию относительно исходного состояния (до применения ацетилхолина)
в сегменте с установленным каркасом и дистальном сегменте. Эти результаты
подтверждают возможность восстановления вазомоторной функции в целевых
сегментах после резорбции ССК Absorb у пациентов когорты А. Дальнейшие данные о
сосудистых реакциях будут получены в результате текущих клинических исследований.
Были проведены парные сравнения для разных моментов времени с применением
знакового рангового критерия Уилкоксона для непрерывных переменных.
Рисунок 1. Результаты исследования с ацетилхолином и метергином в
проксимальном и дистальном сегментах и в сегменте установки каркаса.
8.2.5 Обсуждение
В настоящем проспективном открытом одногрупповом исследовании ССК Absorb
продемонстрировал успешность и безопасность в первые 30 дней после имплантации:
100% – успех процедуры; 94% – успех устройства; а также успешная реваскуляризация
целевого пораженного участка, видимая во время оценки послепроцедурной
ангиографии и ВСУЗИ. Превосходная клиническая безопасность сохранялась на
протяжении 5 лет; при этом отсутствовали случаи кардиальной смерти, ID-TLR
или тромбоза каркаса, и был отмечен только один случай ИМ без зубца Q за 5 лет.
Несмотря на прекращение приема тиенопиридиновых препаратов, случаи тромбоза
каркаса не возникали; также не было отмечено случаев дополнительных рестенозов
целевого пораженного участка вследствие ишемии в течение 5 лет.
Применение нескольких методов медицинской визуализации позволило
сделать несколько важных выводов. Через 180 дней наблюдалось приемлемое
ангиографическое позднее уменьшение просвета каркаса на 0,43 мм. Этот показатель
выше наблюдаемого ранее у XIENCE V по окончании 6 месяцев (SPIRIT FIRST) и,
возможно, обусловлен биоактивным ремоделированием или поздним механическим
сжатием просвета. Результаты ВСУЗИ демонстрируют низкую внутрикаркасную
неоинтимальную гиперплазию: объем внутрикаркасной обструкции 5,32%,
внутрикаркасный неоинтимальный объем 4,09 мм . Это подтверждает положительный
3
лекарственный эффект ингибирования рестеноза.
По прошествии 2 лет ангиографические результаты продемонстрировали приемлемое
2-годичное позднее уменьшение просвета каркаса на 0,48 мм при минимальных
изменениях в период от 6 месяцев (0,43 мм) до 2 лет. С другой стороны, данные как
ВСУЗИ, так и ОКТ показывают позднее увеличение просвета в период с 6 месяцев
до 2 лет. Противоречивые выводы о поздних изменениях размера просвета между
ангиографией и интракоронарной визуализацией ожидают своего подтверждения
в будущих клинических исследованиях.
По прошествии 2 лет произошло уменьшение молекулярного веса и массы до такой
степени, что эхогенность была потеряна, и ячейки каркаса больше не обнаруживались
внутрисосудистым ультразвуковым исследованием, за исключением несколько
видимых на ВСУЗИ признаков. У некоторых пациентов имелись видимые на ОКТ
характерные особенности, свидетельствующие о заживлении сосудов. У этих
пациентов ОКТ демонстрировала оптически гомогенную структуру стенок сосуда, что
вместе с возможным восстановлением сосудодвигательной функции предполагает
заживление артерии.
8.3 ABSORB: когорта B
8.3.1 Методология и текущее состояние
На основании убедительных показателей безопасности, наблюдаемых в системе
для имплантации ССК Absorb в когорте А, 19 марта 2009 г. было начато испытание
ABSORB когорты В с целью проведения оценки системы для имплантации ССК Absorb
с использованием проспективного открытого многоцентрового метода. В испытание
были включены испытуемые при наличии вплоть до двух de novo пораженных
участков нативной коронарной артерии в отдельных эпикардиальных сосудах при
визуально оцененных номинальных диаметрах сосудов величиной 3,0 мм и длине
(длинах) пораженных участков ≤14 мм. Установлено по одному ССК Absorb размером
3,0x18 мм для лечения каждого пораженного участка. В настоящем исследовании
участвовали двенадцать медицинских учреждений, расположенных в Европе,
Австралии и Новой Зеландии.
Включение 101 пациента - 45 пациентов в группе 1 с последующим наблюдением
(визуализационные исследования) по прошествии 180 дней и 2 лет, а также
56 пациентов в группе 2 с последующим наблюдением (визуализационные
исследования) по прошествии 1 года и 3 лет - в когорту В было завершено 6 ноября
2009 г. В настоящее время клинические данные доступны на момент завершения
процедуры, по прошествии 6 месяцев, 9 месяцев, 1 года, 2 лет и 3 лет. Кроме того,
доступны результаты ангиографии и ВСУЗИ по прошествии 2 лет для пациентов
группы 1 и аналогичные данные по прошествии 1 года и 3 лет для пациентов группы
2. В настоящее время продолжаются последующие наблюдения. Наблюдение за
пациентами будет проводиться на протяжении 5 лет с момента проведения процедуры.
EL2103340 (4/24/15)
Page 100 of 137
RELEASED
8.3.2 Результаты клинических исследований всей когорты В
В Таблице 5 представлены клинические результаты по прошествии 4 лет для всех
пациентов испытания ABSORB в когорте В (101 исследуемый).
Таблица 5: Иерархические результаты клинических исследований когорты B
(ITT-популяция (популяция пациентов, подлежащих лечению))
30 дней 6 месяцев 9 месяцев 1 год
N=101 N=101 N=101 N=101 N=100* N=100* N=99**
Кардиальная
0 0 0 0
смерть, %
ИМ, % (n) 2,0 (2) 3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3)
С зубцом
0 0 0 0
Q ИМ
Без зубца
2,0 (2) 3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3)
Q ИМ
TLR вследствие
0 2,0 (2) 2,0 (2) 4,0 (4)
ишемии, % (n)
при ЧКВ 0 2,0 (2) 2,0 (2) 4,0 (4)
при АКШ 0 0 0 0
MACE,
обусловленные
ишемией
(кардиальная 2,0 (2) 5,0 (5) 5,0 (5) 6,9 (7)
смерть, ИМ или
TLR вследствие
ишемии), % (n)
Тромбоз каркаса
0 0 0 0
(%)
Данные приведены в процентах (в скобках указано число пациентов). Серьезные
неблагоприятных кардиальные события (MACE)=(кардиальная смерть, ИМ или
реваскуляризация целевого пораженного участка вследствие ишемии)
* С одним пациентом был утерян контакт после визита через 2 года, дальнейшее
наблюдение не велось
** Один пациент был исключен из исследования до окончания его срока; поскольку
у него не было отмечено никаких событий в плане безопасности, его данные были
изъяты из числителя и знаменателя в колонке 4 лет.
В полной когорте B (101 пациент) произошло три случая ИМ без зубца Q, два из
которых произошли во время госпитализации и один – на 43-й день после процедуры.
В течение 4 лет было зарегистрировано семь ID-TLR при ЧКВ. Общая частота MACE
через 4 года составила 10,1%. Случаев кардиальной смерти или тромбоза каркаса
согласно протоколу или определениям ARC зарегистрировано не было.
Результаты по прошествии 4 лет в полной когорте B (101 пациент) численно
выше, чем результаты, полученные в когорте А (30 пациентов) по истечении 4 лет.
Клинические результаты по прошествии 48 месяцев демонстрируют показатель MACE,
равный 3,4% и 10,1% в группах когорты А и полной когорты B ABSORB соответственно.
Более того, ни в той, ни в другой группе не было случаев кардиальной смерти или
тромбоза каркаса. Исправное функционирование и безопасность, установленные
в исследовании для когорты А, продолжают подтверждаться клиническими
результатами, полученными для когорты В.
8.3.3 Результаты ангиографии, ВСУЗИ и ОКТ по прошествии 180 дней,
1 года, 2 и 3 лет
По прошествии 180 дней ангиографические результаты для группы 1 когорты В
(когорта В1) показали позднее уменьшение просвета на 0,19 мм (N=42), что является
неплохим показателем в сравнении с поздним уменьшением просвета на 0,10 мм
(N=23) набора для установки коронарного стента, выделяющего эверолимус XIENCE V
(XIENCE V EECSS), размером 3,0 x 18 мм, наблюдаемой в исследовании первого
применения у человека SPIRIT FIRST. Данные результаты также показали улучшение
по сравнению с поздним уменьшением просвета на 0,43 мм (N=26), наблюдаемым
в когорте A.
По прошествии 180 дней результаты ВСУЗИ для когорты В1 показали ограниченную
внутрикаркасную неоинтимальную гиперплазию. Объем обструкции (VO) составил 1,2%
(N=40), а площадь неоинтимальной гиперплазии составила 0,08 мм
результаты лучше, чем результаты системы XIENCE V EECSS в исследовании SPIRIT FIRST
(VO – 8,0% [N=21] и площадь неоинтимальной гиперплазии (NIH) – 0,56 мм
а также чем результаты когорты A (VO – 5,3% [N=25] и площадь NIH – 0,29 мм
Как и в когорте A, результаты ВСУЗИ через 6 месяцев показали значительное уменьшение
средней площади просвета (6,60±1,22 мм [N=37] после процедуры в сравнении
2
с 6,37±1,12 мм [N=37] на 180-й день, P=0,0048). Площадь сосуда оставалась
2
примерно одинаковой с начала исследования до 180-го дня последующего наблюдения
(14,22±3,75 мм [n=37] по сравнению с 14,49±3,67 мм
2 2
отсутствие значительного расширяющего или констриктивного ремоделирования.
По прошествии 1 года ангиографические результаты для группы 2 когорты B
(когорта B2) показали позднее уменьшение просвета на 0,27 мм (N=56), что
хорошо сравнимо с поздним уменьшением просвета на 0,23 мм (N=22) для стента
XIENCE V размером 3,0x18 мм, наблюдавшимся в исследовании SPIRIT FIRST. По
прошествии 1 года результаты ВСУЗИ в когорте В2 (N=54) показали ограниченную
внутрикаркасную неоинтимальную гиперплазию; процент площади внутрикаркасной
обструкции и площадь неоинтимальной гиперплазии были минимальными (1,43%
и 0,09 мм , соответственно). Со временем наблюдалось статистически значимое,
2
но не значимое с клинической точки зрения увеличение общей площади бляшек и
сопутствующее увеличение площади сосуда. Кроме того, средняя площадь просвета
оставалась стабильной в период между проведением процедуры (6,31±0,95 мм
1-м годом наблюдения (6,33±1,17 мм ). По данным ОКТ не наблюдалось значимого
2
изменения средней и минимальной площади каркаса по прошествии 1 года (n=21)
по сравнению с теми же данными после процедуры. Наблюдалось сокращение
минимальной площади просвета и значительное уменьшение средней площади
просвета в результате роста средней неоинтимальной площади (1,34±0,67 мм
но это уменьшение не было значимым с клинической точки зрения. Увеличение
стеноза просвета с 20,2% после процедуры до 26,9% по прошествии 1 года было
статистически значимым, но не значимым с клинической точки зрения. Эти данные
еще раз подтвердили, что площадь каркаса не сократилась.
По прошествии 2 лет результаты визуализации для группы 1 когорты B (когорта B1)
показали ангиографическое позднее уменьшение просвета каркаса на 0,27 мм (n=38),
что соответствует позднему уменьшению просвета, наблюдавшемуся по прошествии
1 года у группы B2 когорты B, но является меньше зафиксированного в исследовании
Printed on : 04/29/2015
SPIRIT II значения 0,33 мм (n=83) для XIENCE V. С помощью ВСУЗИ, проведенного
по прошествии 2 лет (n=33), были получены уникальные для ССК Absorb результаты,
свидетельствующие об увеличении средней площади каркаса в период с 6 месяцев
до 2 лет (6,42 против 7,08 мм
наблюдаемое увеличение неоинтимальной гиперплазии, и сопровождалось поздним
увеличением средней площади просвета (6,36 в сравнении с 6,85 мм
Данные ВСУЗИ приводились со сравнительным парным (серийным) анализом после
2 года 3 года 4 года
процедуры, через 6 месяцев и через 2 года. Аналогичным образом, данные ОКТ (n=23)
приводились со сравнительным парным (серийным) анализом и показали, что в
период с 6 месяцев до 2 лет средняя площадь сердцевины каркаса сократилась с 0,20
до 0,15 мм (p<0,0001), а средняя площадь неоинтимы увеличилась, но оставалась
0 0 0 2
минимальной после 2 лет (1,43 в сравнении с 2,11 мм
средняя площадь просвета оставалась без изменений. Более того, средняя площадь
3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3)
каркаса в период с момента окончания процедуры до 2 лет увеличилась с 7,47 до
8,24 мм (p=0,0155), что указывает на утрату механической целостности каркаса и
2
0 0 0
потенциальное расширение сосуда. Покрытие ячеек каркаса неоинтимой практически
завершилось к 6 месяцу (98%) и 2 годам (99%).
3,0 (3) 3,0 (3) 3,0 (3)
По прошествии 3 лет после процедуры, данные ВСУЗИ, полученные в группе 2
когорты В (когорта B2, n=44) выявили увеличение каркаса (средняя площадь каркаса
6,0 (6) 7,0 (7) 7,0 (7)
6,35±0,99 мм 2 по прошествии 1 года по сравнению с 7,08±1,55 мм
3 лет, p<0,0001) и увеличение средней площади просвета (6,35±1,17 мм
прошествии 1 года по сравнению с 6,81±1,62 мм
6,0 (6) 7,0 (7) 7,0 (7)
Позднее увеличение просвета представляет особый интерес, поскольку площадь
0 0 0
сосуда была сохранена (средняя площадь сосуда 14,43±2,64 мм
1 года по сравнению с 14,58±2,67 мм
на увеличение неоинтимальной площади (0,08±0,13 мм
по сравнению с 0,28±0,41 мм
по прошествии 3 лет (n=18) также выявили увеличение каркаса в период между
9,0 (9) 10.0 (10) 10.1 (10)
1 и 3 годами (средняя площадь каркаса 7,51±0,95 мм
сравнению с 8,64±2,15 мм
оставалась относительно постоянной (6,01±1,29 мм
сравнению с 6,09±1,67 мм
измерялась, поскольку ОКТ не может определить границы внешней эластичной
0 0 0
оболочки. В целом, неоинтимальная гиперплазия оставалась небольшой, хотя и
наблюдалось увеличение неоинтимальной гиперплазии в период между 1 и 3 годами
(средняя неоинтимальная площадь 1,41±0,68 мм
сравнению с 2,35±0,68 мм
8.3.4 Обсуждение
Для создания полной когорты в исследование был включен всего 101 пациент с
клиническими данными, доступными за период до 4 лет. Кроме того, доступны данные
исследований визуализации по прошествии 180 дней и 2 лет для 45 пациентов в
когорте В1 и по прошествии 1 года и 3 лет для 56 пациентов в когорте В2. В целом
применение системы для имплантации ССК Absorb оказалось весьма успешным
(успех процедуры 98% и успех устройства 100%) и безопасным в период до 3 лет
после имплантации. По прошествии 4 лет частота MACE оставалась низкой, на уровне
3,4% и 10,1% в группах когорты А и когорты В ABSORB соответственно. Более того,
ни в той, ни в другой когорте не было случаев кардиальной смерти или тромбоза
каркаса. На основании этих результатов исправное функционирование и безопасность
продолжают подтверждаться в исследованиях для когорты А и когорты В.
Визуализация в когорте B показала, что ангиографическая поздняя потеря просвета,
по-видимому, стабилизируется между 1 и 3 годами. В группе В1 и В2 результаты
ВСУЗИ указывают на позднее увеличение размеров каркаса и просвета в период c
6 месяцев до 2 лет и в период c 1 года до 3 лет, соответственно, что согласуется с
расширением каркаса, которое наблюдалось при ОКТ. Данные результаты позволяют
предположить наличие процесса биорассасывания каркаса, сопровождающееся
потерей его структурной целостности. Это явление является уникальным для
саморассасывающихся сосудистых каркасов и отличается от серийной визуализации
металлического DES при ВСУЗИ, где позднее расширение просвета не наблюдалось
В настоящее время продолжаются последующие наблюдения. Наблюдение за
пациентами будет проводиться на протяжении 5 лет с момента проведения процедуры.
8.4 ABSORB EXTEND
Главная цель исследования ABSORB EXTEND состоит в продолжении анализа
безопасности и эффективности системы для имплантации ССК Absorb на более
многочисленной группе пациентов и с более широким географическим охватом. В
настоящем испытании собираются клинические данные без обширной визуализации.
Подвергаемые лечению пораженные участки несколько сложнее, чем те, которые
включены в предыдущие испытания ABSORB. Допускается работа с более длинными
пораженными участками благодаря использованию запланированного перекрывания
(N=40). Эти
2
ССК Absorb или более длинных ССК Absorb по мере их поступления в продажу. В
следующем разделе изложено краткое описание схемы исследования и промежуточные
[N=21]),
2
клинические результаты, полученные в ходе исследования ABSORB EXTEND.
[N=25]).
2
8.4.1 Методология и текущее состояние
ABSORB EXTEND является проспективным открытым клиническим одногрупповым
испытанием, которое предполагает участие испытуемых количеством до
1000 пациентов из не менее чем 100 пунктов по всему миру. Каждый пациент должен
[n=37]), демонстрируя
получать лечение в максимум двух пораженных участках нативной коронарной
артерии de novo, причем эти пораженные участки находятся в разных эпикардиальных
сосудах. В ABSORB EXTEND могут быть зарегистрированы пациенты с длиной целевого
пораженного участка ≤28 мм и такими должными размерами сосуда, которые
подходят для лечения ССК Absorb. С начала регистрации на исследование доступным
для использования в лечении был только ССК Absorb 3,0x18 мм. Системы 3,0x28 мм,
2,5x18 мм, 2,5x28 мм, 3,5x12 мм, 3,5x18 мм и 3,5x28 мм были включены в
испытание, как только они появлялись в наличии. В испытание ABSORB EXTEND было
включено 812 пациентов. Регистрация пациентов завершилась в октябре 2013 года.
Последующее наблюдение пациентов будет проводиться в течение периода до 3 лет.
8.4.2 Краткий обзор результатов клинического исследования на
протяжении 1 года (промежуточный срок сбора данных)
) и
2
Из 605 пациентов, зарегистрированных в испытании ABSORB EXTEND на 3 декабря
2012 г., данные последующего клинического наблюдения на 37 день (30 дней±
7-дневное окно), 194 день (180 дней±14-дневное окно) и 393 день (365 дней±
28-дневное окно) доступны для 591, 537 и 450 пациентов, соответственно
(Таблица 6). Комбинированные критерии оценки представлены в соответствии
),
2
с протоколом определения ИМ. Комбинированные критерии оценки основаны на
неиерархических подсчетах, если не указано иное.
Claessen BE, Beijk MA, Legrand V, Ruzyllo W, Manari A, Varenne O, Suttorp MJ, Tijssen
1
JG, Miquel-Hebert K, Veldhof S, Henriques JP, Serruys PW, Piek JJ. Клиническое,
антиографическое и внутрисосудистое ультразвуковое наблюдение на протяжении
двух лет за выделяющим эверолимус стентом XIENCE V, установленным для лечения
пациентов с de novo поражениями коронарных артерий: клиническое исследование
SPIRIT II. Circ Cardiovasc Interv. 2009 Aug;2(4):339-47.
, p<0,0001). Это увеличение было большим, чем
2
, p=0,0105).
2
, p<0,0001), в то время как
2
2 по прошествии
по
2
по прошествии 3 лет, p=0,0006).
2
по прошествии
2
по прошествии 3 лет, p=0,407) несмотря
2
по прошествии 1 года
2
2 по прошествии 3 лет, p<0,0001). Результаты ОКТ
по прошествии 1 года по
2
по прошествии 3 лет, p=0,0008). Площадь просвета
2
по прошествии 1 года по
2
по прошествии 3 лет, p=0,679). Площадь сосуда не
2
по прошествии 1 года по
2
по прошествии 3 лет, p<0,0001).
2
.
1