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FACHINFORMATION (ZUSAMMENFASSUNG DER MERKMALE DES ARZNEIMITTELS)
Bretaris
Genuair
®
Pulver zur Inhalation
5. PHARMAKOLOGISCHE EIGENSCHAFTEN
5.1 Pharmakodynamische Eigenschaften
Pharmakotherapeutische Gruppe: Mittel bei
obstruktiven Atemwegserkrankungen, Anti-
cholinergika; ATC-Code: R03BB05.
Wirkmechanismus
Aclidiniumbromid ist ein kompetitiver, selek-
tiver Muskarin-Rezeptor-Antagonist (auch be-
kannt als Anticholinergikum) mit einer länge-
ren Bindungsdauer an die M
die M
-Rezeptoren. M
-Rezeptoren regeln die
2
3
Kontraktion der glatten Muskulatur der Luft-
wege. Inhaliertes Aclidiniumbromid wirkt lokal
in den Lungen, wo es an die M
der glatten Bronchialmuskulatur antagonistisch
bindet und eine Bronchodilatation bewirkt.
Nicht-klinische In-vitro- und In-vivo-Studien mit
Aclidiniumbromid haben eine schnelle, dosisab-
hängige und langandauernde Hemmung der
Acetylcholin-vermittelten Bronchokonstriktion
gezeigt. Die Rate an systemischen anticholiner-
gen Nebenwirkungen ist gering, da Aclidinium-
bromid schnell im Plasma abgebaut wird.
Pharmakodynamische Wirkungen
Klinische Wirksamkeitsstudien haben gezeigt,
dass Bretaris Genuair klinisch bedeutsame
Verbesserungen der Lungenfunktion bewirkt
(gemessen am forcierten exspiratorischen Vo-
lumen in einer Sekunde [FEV
Die Veränderung des FEV
Dauer von 12 Stunden mit morgendlicher und
abendlicher Verabreichung beobachtet. Die Ver-
besserungen zeigten sich bereits 30 Minuten
nach Verabreichung der ersten Dosis (Erhöhun-
gen gegenüber der Baseline von 124 – 133 ml).
Innerhalb von 1 bis 3 Stunden nach der Dosis-
verabreichung wurde die höchste Bronchodilata-
tion mit mittleren Spitzenwerten bei den Verbes-
serungen des FEV
gegenüber der Baseline von
1
227 – 268 ml im Steady-State-Stadium erreicht.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer sorgfältigen QT-Studie wurden bei Ver-
abreichung von Aclidiniumbromid (200 µg oder
800 µg) einmal täglich für die Dauer von 3 Ta-
gen an gesunden Probanden keine Wirkungen
auf das QT-Intervall (korrigiert entweder nach
der Fridericia- oder der Bazett-Formel bzw. in-
dividuell korrigiert) beobachtet.
Ebenso wurden keine klinisch signifikanten
Wirkungen auf den Herzrhythmus bei einem
24-stündigen Langzeit-EKG nach einer 3-mo-
natigen Behandlung von 336 Patienten (von
denen 164 Bretaris Genuair 322 µg zweimal
täglich erhielten) beobachtet.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Das klinische Entwicklungsprogramm zu Breta-
ris Genuair der Phase III umfasste 269 Patien-
ten, die in einer 6-monatigen randomisierten,
placebokontrollierten Studie mit Bretaris Genu-
air 322 µg zweimal täglich behandelt wurden,
und 190 Patienten, die in einer 3-monatigen
randomisierten, placebokontrollierten Studie
mit Bretaris Genuair 322 µg zweimal täglich be-
handelt wurden. Die Wirksamkeit wurde anhand
von Messungen der Lungenfunktion und klini-
scher Symptomatik, wie etwa Atemnot, krank-
heitsspezifischer Gesundheitszustand, Verwen-
dung von Notfallmedikation und Vorkommen
von Exazerbationen, bewertet. In den Langzeit-
4
322 Mikrogramm
®
Variable
TDI
Prozentsatz der
Patienten, die einen
MCID
Mittlere Veränderung
gegenüber der Baseline
SGRQ
Prozentsatz der
-Rezeptoren als
3
Patienten, die einen
MCID
Mittlere Veränderung
-Rezeptoren
gegenüber der Baseline
3
a
Kleinster klinisch wichtiger Unterschied (Minimum Clinically Important Difference – MCID): TDI-
Änderung um mindestens 1 Einheit.
b
MCID: SGRQ-Änderung um mindestens – 4 Einheiten.
c
Wahrscheinlichkeitsrate, Erhöhung der Wahrscheinlichkeit, einen dem Placebo vergleichbaren
MCID zu erreichen.
sicherheitsstudien wurde Bretaris Genuair mit
bronchodilatatorischer Wirksamkeit assoziiert,
wenn es über einen Zeitraum von einem Jahr
hinweg verabreicht wurde.
Bronchodilatation
In der 6-monatigen Studie verspürten die Pa-
tienten, die Bretaris Genuair 322 µg zweimal
]).
täglich erhielten, eine klinisch bedeutsame
1
Verbesserung ihrer Lungenfunktion (gemes-
wurde über die
1
sen anhand des FEV
latatorische Wirkungen waren von Tag 1 an
nachweisbar und konnten über die 6-monati-
ge Behandlungsdauer hinweg aufrechterhalten
werden. Nach der 6-monatigen Behandlungs-
dauer betrug die mittlere Verbesserung des
FEV
morgens vor der Dosisverabreichung
1
(trough FEV
(95 %-KI = 85 – 170; p < 0,0001).
In der 3-monatigen Studie mit Bretaris Genuair
wurden ähnliche Beobachtungen gemacht.
Krankheitsspezifischer Gesundheitszustand
und symptomatische Verbesserungen
Bretaris Genuair erbrachte klinisch bedeut-
same Verbesserungen bei Atemnot (beurteilt
nach dem Transition Dyspnoea Index [TDI]) und
dem krankheitsspezifischen Gesundheitszu-
stand (beurteilt mittels des St. George's Re-
spiratory Questionnaire [SGRQ]). Die oben
stehende Tabelle zeigt die Symptomlinderung,
die nach einer 6-monatigen Behandlung mit
Bretaris Genuair erzielt wurde.
Patienten, die mit Bretaris Genuair behandelt
wurden, benötigten weniger Notfallmedikation
als Patienten, die mit Placebo behandelt wurden
(eine Reduzierung von 0,95 Einzeldosen pro Tag
nach 6 Monaten [p = 0,005]). Bretaris Genuair
verbesserte auch die täglichen Symp tome von
COPD (Atemnot, Husten und Auswurf) sowie die
nächtlichen und frühmorgendlichen Symptome.
Gepoolte Wirksamkeitsanalysen der 6- und
3-monatigen placebokontrollierten Studien
zeigten eine statistisch signifikante Reduzie-
rung der Rate an moderaten bis schweren
Exazerbationen (die eine Behandlung mit
Antibiotika oder Kortikosteroiden oder eine
Krankenhauseinweisung erforderten) mit
Aclidinium 322 μg zweimal täglich gegenüber
Placebo (Rate pro Patient pro Jahr: 0,31 vs.
0,44; p = 0,0149).
Behandlung
Bretaris Genuair
56,9
a
erreichten
1,9
57,3
b
erreichten
- 7,4
). Maximale bronchodi-
1
) im Vergleich zum Placebo 128 ml
1
Verbesserung
gegenüber Placebo
Placebo
c
1,68-fache
Erhöhung
45,5
der Wahrscheinlichkeit
0,9
1,0 Einheit
c
1,87-fache
Erhöhung
41,0
der Wahrscheinlichkeit
- 2,8
- 4,6 Einheiten
Belastungstoleranz
In einer 3-wöchigen, randomisierten, place-
bokontrollierten, klinischen Crossover-Studie
verbesserte Bretaris Genuair die Ausdauerzeit
bei Belastung im Vergleich zu Placebo statis-
tisch signifikant um 58 Sekunden (95%iges
KI = 9 – 108; p = 0,021; Wert vor der Behand-
lung: 486 Sekunden). Bretaris Genuair verrin-
gerte statistisch signifikant die Lungenüberblä-
hung in Ruhe (funktionelle Residualkapazität
[FRC] = 0,197 l [95%iges KI = 0,321, 0,072;
p = 0,002]; Residualvolumen [RV] = 0,238 l
[95%iges KI = 0,396, 0,079; p = 0,004]) und
verbesserte auch die inspiratorische Kapazi-
tät morgens vor der Dosisverabreichung (um
0,078 l; 95%iges KI = 0,01, 0,145; p = 0,025)
und reduzierte die Dyspnoe bei Belastung
(Borg-Skala) (um 0,63 Borg-Einheiten; 95%iges
KI = 1,11, 0,14; p = 0,012).
Kinder und Jugendliche
Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat für
Bretaris Genuair eine Freistellung von der
Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu
Studien in allen pädiatrischen Altersklassen
mit COPD gewährt (siehe Abschnitt 4.2 bzgl.
Informationen zur Anwendung bei Kindern und
Jugendlichen).
5.2 Pharmakokinetische Eigenschaften
Resorption
Aclidiniumbromid wird aus der Lunge rasch
resorbiert und erreicht maximale Plasmakon-
zentrationen innerhalb von 5 Minuten nach der
Inhalation bei gesunden Probanden und nor-
malerweise innerhalb der ersten 15 Minuten
bei COPD-Patienten. Der Anteil der inhalierten
Dosis, der als unverändertes Aclidinium in den
systemischen Blutkreislauf gelangt, liegt unter
5 % und ist sehr gering.
Die Steady-State-Plasmaspitzenkonzentratio-
nen, die nach der Trockenpulverinhalation von
400 μg Aclidiniumbromid durch COPD-Patien-
ten erreicht wurden, betrugen ca. 224 pg/ml.
Ein Steady-State-Plasmaspiegel wurde inner-
halb von sieben Tagen mit zweimal täglicher
Dosisanwendung erreicht.
p-Wert
0,004
< 0,001
< 0,001
< 0,0001
170606
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